• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:

    公开号:WO1987003283A1
    申请号:PCT/DE1986/000484
    申请日:1986-11-28
    公开日:1987-06-04
    发明作者:Helmut VORBRÜGGEN；Ulrich Klar；Bob Nieuweboer；Claus-Steffen Stürzebecher
    申请人:Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen；
    IPC主号:C07C405-00
    专利说明:
    [0001] Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
    [0002] Die Erfindung betrifft neue Carbacyclin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel. In der US-Patentschrift 4, 420, 632. werden 9alkylierte Carbacyclin-Derivate beschrieben, die antithrombotische, antisekretorische und bronchiodilatierende Eigenschaften besitzen. Sie wirken außerdem thrombozytenaggregationshemmend.
    [0003] Es wurde gefunden, daß sich in 9-Stellung kettenverlängerte Carbacyclin-Analoga mit einer reaktiven Gruppe in α-Stellung bei nur geringem Verlust an biologischer Aktivität an polymere Träger binden lassen. Die erfindungssgemäßen Verbindungen sind zur Inhibierung der Thrombozytenaggregation, zur Blutdrucksenkung. über eine Vasodilation, zur Hemmung der Magensäuresekretion sowie nach chemischer Verknüpfung mit Proteinen zur Darstellung von Antikörpern zu Carbacyclinen geeignet.
    [0004] Die Erfindung betrifft Carbacyclinderivate der allgemeinen Formel I
    [0005]
    worin
    [0006] Y1 den Rest -CH2-X-(CH2)n-R1 oder den Res n 1 oder 3, • R1 den Rest -
    [0007] -COCH3, COOR2, wobei R2 Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Dialkyl-amino substituiertes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, Cycloalkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest CONHR3 mit R3 in der Bedeutung Wasserstoff oder eines Alkanoyloder Alkansulfonylrestes mit je 1-10 C-Atomen darstellt,
    [0008] R9 den Rest -(CH2)m-R6 oder den Rest
    [0009] m
    o,p und q ≤ 19 x, y = 0,1 oder 2,
    [0010] Z1 eine eis-CH=CH-Gruppe, eine trans-CH=CH-Gruppe oder eine -C≡C-Gruppe darstellt, wobei jede dieser Gruppen mindestens durch eine Methylengruppe vom C-9 Kohlenstoffatom des Carbacyclinbicyclus getrennt sein muß,
    [0011] Z2 Sauerstoff, Schwefel, eine NH- oder eine N-Methylgruppe bedeutet,
    [0012] R6 Amino, Methylamino, Hydroxy, Carboxy oder Merkapto bedeutet,
    [0013] X ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe,
    [0014] Y2 Wasserstoff oder Fluor.
    [0015] A eine -CH2-CH2-, trans-CH=CH- oder -C≡C-Gruppe.
    [0016] W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxytmethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte
    [0017] Gruppe, wobei die OH-Gruppe α- oder ß-ständig
    sein kann, D die Gruppe , eine geradkettige, gesättig
    te Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen, eine verzweigte gesättigte oder eine geradkettige oder verzweigte ungesättigte Alkylengruppe mit 2-5 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können,
    [0018] O 1,2 oder 3 bedeutet,
    [0019] E eine Direktbindung, eine -C≡C-Gruppe oder eine -CH=C R7- Gruppe darstellt, wobei R7 ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen oder Halogen bedeuten,
    [0020] R4 eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-10 C-Atomen oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe mit 6-10 C-Atomen oder eine heterocyclische Gruppe R5 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, und, falls R2 die Bedeutung eines Vasssrstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten.
    [0021] Als Alkylgruppen R2 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Xthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.
    [0022] Die Alkylgruppen R2 können gegebenenfalls 1 bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, C1-C4-Alkoxygruppen, Phenyl und Di-C1-C4-alkylamine. Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind.
    [0023] Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chloroder Bromatome, Phenyl, Dimethylamirq Diäthylamirb, Methoxy, Ithoxy. Als bevorzugte Alkylgruppen R2 sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methyl , Äthyl , Propyl , Dimethylaminopropyl , Isobutyl , Butyl zu nennen.
    [0024] Als Arylgruppen R2 kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen.
    [0025] Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
    [0026] Die Cycloalkylgruppe R2 kann im Ring 4-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl.
    [0027] Als heterocyclische Gruppen R2 kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl u.a.
    [0028] Als Säurerest R3 kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-10 C-Atomen, die der aliphatäschen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatischaliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C1-C4-Alkyl, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatpme (F, Cl, Br) erwähnt. Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, önahthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylaäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopropylessigsaure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsätire, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Äthoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsaure, Diäthylaminoessigsaure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsaure, Milchsäure, Bernstéinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-,Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxyoder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure, Als besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu4 Kohlenstoffatomen betrachtet. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isopropansulfonsäure, ß-Chloräthansulfonsäure, Butansulfonsaure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N¬Diäthylaainosulfonsäure, N,N-Bis-(ß-chloräthyl)-aminosulfonsäure, N,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure , Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino- und Horpholinόsulfonsäure in Frage, wobei Sulfonsäuren mit bis zu 4 C-Atomen besonders bevorzugt sind.
    [0029] Die Hydroxygruppen R- und in V können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Verätherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in V α- oder ßständig sein können, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.
    [0030] Als Äther- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt 3ind leicht abspaltbare Ätherreste wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, αÄthαxyäthyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert.-butyl-silyl- und Tri p-benzyl-silylrest. Als Acylreste kommen die gleichen wie für R3 genannt in Frage; namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl. Als Alkylgruppe R4 kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesondere 1-4 C-Atomen, in Frage,
    [0031] Beispielsweise genannt seien Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert. -Butyl-, Pentyl-, .Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-,
    [0032] Die Cycloalkylgruppe R4 kann im Hing 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Hinge können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffätomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl und Ädamantyl.
    [0033] Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R4 kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, C1-C4Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3und 4- Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, C1-C4 -Alkoxyoder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
    [0034] Als heterocyclische Gruppen R4 kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Furyl, 3-Thienyl u.a.
    [0035] Als Alkylengruppe D kommen geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylenreste, vorzugsweise gesättigte mit bis zu 5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome, 1,2-Methylen, 1,1-Trimethylen, 1,1Tetramethylen oder 1,1-Pentamethylen substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: Methylen, Fluormethylen, Äthylen, 1,2-Propylen, Äthyläthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1-Methyltetramethylen, 1-Methyl-trimethylen, 1,1-Trimethylenäthylen, 1,1-Tetramethylenäthylen. Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind solche mit E als -C≡C- oder -CH=CR7, worin R7 eine Alkylgruppe mit 1 - 5 C-Atomen darstellt.
    [0036] Als Alkylgruppe R7 mit 1-5 C-Atomen kommen die für die Alkylgruppe R4 bereits genannten Gruppe in Frage.
    [0037] Mit R7 als Halogen sind Fluor, Chlor und Brom gemeint.
    [0038] Für R9 als -(CH2)m-R6 kommen Alkylengruppen mit 2-20 C-Atomen in Betracht, die noch eine oder mehrere Gruppen Z1 oder Z2 enthalten können wie -(CH2)m-o-[Z1-(CH2) m-p]x-[Z2-CH2)m-q]y-R6 wobei m = 2-20 und o, p und q zusammen -16 ist, wie z.B. -(CH2)5-NH2, -(CH2)6-NHCH3, -(CH2)2-O-(CH2)2-COOH, -(CH2)2-O-(CH2)3-NH2, -(CH2)3-O-(CH2)3-NH2, -(CH2)2-O-(CH2 )2O-(CH2)2-OH, -(CH2)3 )3-NH2,
    [0039] -CH 2-C≡C-(CH2)2-NH2 -(CH2)2-C≡C-(CH2)2-NH2
    [0040] -(CH2)2-C≡C-(CH2)2-O-(CH2)2-SH usw.
    [0041] Zur Salzbildung mit den freien Säuren (R2=H) sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natriumund Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)methylamin usw.
    [0042] Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Carbacycline der allgemeinen Formel I, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    worin A, W ,D,E , R4, R5 und R9 die bereits angegebenen Bedeutungen haben, und mit einem ftittigreagenz der allgemeinen Formeln V und VI bzw. einem Dianion der Formel VII
    [0043] (VI)
    [0044] (VII)
    worin
    [0045] R2 die genannte Bedeutung und R8 die Reste -CH2-CH2-X¬
    [0046] (CH2)n-R1 oder mit den bereits erwähnten
    [0047] Bedeutungen für X, n und R1 und R11 Brom oder Chlor bedeuten, in Gegenwart von K -tert.-Butylat umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIl, die man aus dem entsprechenden 4-Ester durch DIBAH-Reduktion erhält.
    [0048] (VIII)
    [0049]
    worin A, W, D, E, R4, R5 , R9 und Y2 die bereits angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxy- oder Aminogruppen mit einem Halogenalkansäurederivat der allgemeinen Formel IX,
    [0050] (IX),
    wobei n 1 oder 3, Hai ein Chlor- oder Bromatom und R8 einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen oder ein Alkalimetall bedeuten, in Gegenwart einer Base veräthert und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt und/oder geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, veräthert und/oder eine freie Carboxylgruppe verestert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe verseift oder eine Carboxylgruppe in ein Amid oder mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt.
    [0051] Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel VIIImit einem Halogenalkansäurederivat der allgemeinen Formel IX wird bei Temperaturen von 0ºC bis 100 ºC, vorzugsweise 10 bis 80°C, in einem aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran usw., vorgenommen. Als Basen kommen die dem Fachmann für Verätherungen bekannten Basen in Frage, beispielsweise Natriumhydrid, Kalium -tert.-butylat, Butyllithium, usw.
    [0052] Die Ausgangsverbindungen der Formel IV erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II
    [0053] (II)
    [0054]
    mit Grignard-Reagenzien der Formel III o^-Hal^n (III),
    worin R4, R5, A, W, D, E, Z 1, Z2, m, o, p, q die angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart von Kupfer (II)salzen und durch anschließende Einführung der oberen Seitenkette durch Wittig-Reaktion der 5-Ring-carbonylgruppe und Umwandlung der Gruppe R 10 in die Gruppe R6. Für die Gruppe R10 kommen geschützte Aminogruppen wie z.B. durch 1,1,4,4Tetramethyl-1,4-dichlordisilyläthan oder durch Phthalsäureanhydrid bzw. durch andere typische Aminoschutzgruppen geschützte Aminogruppen sowie durch tert.-Butyldiphenylsilyl- oder THP-Gruppen geschützte Hydroxylgruppen sowie durch Umwandlung in Orthoester oder Oxazoline-geschützte Carboxylgruppen in Betracht.
    [0055] Nach Abspaltung der Schutzgruppen vom Stickstoff bzw. nach chemischer Umwandlung der Hydroxy- oder Amidgruppen in Aminogruppen erhält man die gewünschten Substituenten R6=NH2.Für diese
    [0056] Umwandlung einer Hydroxygruppe in eine Aminogruppe kann man die Mitsunobu-Reaktion ( vergl.Synthesis 1, 1981) bzw. die Reduktion des Azids zum Amin verwanden.
    [0057] Die Verseifung der Carbacyclinester wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, beispielsweise mit basischen Katalysatoren. Die Einführung der EstergruppeCOOR2 für R1, bei welcher R2 eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carboxyverbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt zum Beispiel dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther mit der Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Örg.Seactions Bd. 8, Seiten 389-394 (1954)].
    [0058] Die Einführung des EstergruppeCOOR2 für R1, bei welcher R2 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Äthylerchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform, in Frage, Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise bei +10°C, durchgeführt.
    [0059] Die Carbacyclin-Derivate der allgemeinen Formel I mit R1 in der Bedeutung einer Carboxygruppe können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, welches die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels , zum Beispiel Alkohol oder Aceton , das feste anorganische Salz.
    [0060] Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise. Dazu wird die PG-Säure zum Beispiel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Aceton, Diäthyläther oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.
    [0061] Die funktioήelle Abwandlung der freien QH-Gruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung der Ätherschutzgruppen wird beispielsweise mit Dihydropyran in Hethylenchlorid oder Chloroform unter Verwendung eines sauren Kondensationsmittels, wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Das Dihydropyran wird im Überschuß angewandt, vorzugsweise in der 4- bis 10-fachen Menge des theoretischen Bedarfs. Die Umsetzung ist normalerweise bei 0 ºC- 30 ºCnach 15 - 30 Minuten beendet.
    [0062] Die Einführung der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie zum Beispiel Säurechlorid, Säureanhydrid u.a., umsetzt.
    [0063] Die Freisetzung einer funktionell abgewandelten OH-Gruppe zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Ätherschutzgruppen in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure u.a. oder in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt.
    [0064] Die Abspaltung der Silylätherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid. Als Lösungsmittel sind beispielsweise geeignet Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Methylenchlorid usw. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0ºC und 80 ºCdurchgeführt.
    [0065] Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkalioder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt, bevorzugt sind jedoch die Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calciumhydroxyd und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10°C bis 70°C, vorzugsweise bei 25 ºC.
    [0066] Die Einführung der AmidgruppeCONHR3 fürR1 erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (R2=E) werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triäthylamin, mit Chlorameisensäureisobutylester in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amids oder mit Ammoniak (R3=H) erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Dicethylformamid, Eexamethylphosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen -30°C und +60°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C.
    [0067] Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgruppe CONHR3 für R1 besteht in der Umsetzung einer 1-Carbonsäure der allgemeinen Formel I (R2=H), in der freie Hydroxygruppen intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der allgemeinen Formel X
    [0068] 0 = C = N - R3 (X),
    [0069] worin R3 die obenangegebene Bedeutung hat.
    [0070] Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I (R1=COOH) mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel VIIIerfolgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z.B. Triäthylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Diäthyläther, Toluol, bei Temperaturen zwischen -80ºC bis 100ºC, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C, vorgenommen werden.
    [0071] Enthält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Prostanrest, so werden diese OE-Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen im Prostanrest enthalten, geht man zweckmäßigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Äther- oder Acylreste intermediär geschützt sind.
    [0072] Alle übrigen Verbindungen der Formel I können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie in den Offenlegungsschriften DE-OS 28 45 770, 3237 200, 33 22 893 und 34 05 181 beschrieben werden. Die Carbacycline der Formel I, in denen R9 den Rest
    [0073] -(CH2)m-R6 bzw. -(CH2)m-o-[Z1-(CH2)m-p]x-[Z2-CH2)m-q]y-R6 mit R6 als NH2-, NHCH3-, OH-, COOH-, oder SH-Gruppe bedeutet, lassen sich sehr gut ohne größeren Verlust an biologischer Aktivität an polymere Träger binden. Durch die neuen Carbacycline wird verhindert, daß sich an der Oberfläche dieser polymeren Träger wie z.B. Gefäßprothesen oder künstlichen Herzklappen Thrombozytenaggregate bilden. Nach chemischer Verknüpfung mit Proteinen eignen sich die Verbindungen der Formal I zur Darstellung von Antikörpern zu Prostacyclinen der allgemeinen Formel I.
    [0074] Die Verbindungen dieser Erfindung eignen sich ferner zur Therapie von Erkrankungen des cardiovaskulären Systems, des Magens, des Pankreas, der Leber und der Niere. Sie wirken blutdrucksenkend und bronchodilatorisch. Sie sind weiterhin geeignet zur Hemmung der ThrombozytenAggregation. Folglich stellen die neuen Carbacyclin-Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Darüber hinaus weisen sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum, verglichen mit entsprechenden Prostaglandinen und Prostacyclinen, eine höhere Spezifität und vor allem eine wesentlich längere Wirksamkeit auf. Im Vergleich zu PGI2 zeichnen sie sich durch größere Stabilität aus. Die hohe Gewebsspezifität der neuen Carbacycline zeigt sich bei der Untersuchung an glattmuskulären Organen, wie z.B. am Meerschweinchenileum oder an der isolierten Kaninchentrachea, wo eine wesentlich geringere Stimulation zu beobachten ist als bei der Applikation natürlicher Prostaglandine vom E-, A- oder F-Typ. Die neuen Carbacyclin-Analoga besitzen die für Prostacycline typischen Eigenschaften, wie z.~B. Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotektion, Senkung des systemischen Blutdruckes ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarkts, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Prophylaxe und Therapie ischaemischer Attacken des ZNS-Systems, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion und Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut; Zytoprotektion in der Leber, im Pankreas und in der Niere, antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonalen vaskulären Widerstandes und des pulmonalen Blutdruckes, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung anstelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse oder Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung, Behandlung von Asthma, etc. Außerdem besitzen die neuen Carbacyclinanaloga antiproliferative Eigenschaften. Die neuen Carbacycline können außerdem in Kombination z.B. mit ß-Blockern oder Diuretika Verwendung finden.
    [0075] Die neuen Carbacycline zeichnen sich außerdem noch durch Unterdrückung von Abstoßungsreaktionen und durch ihre antimetastatische Wirkung aus. Durch sie wird der Ductus Botalli (vor-Operationen) offengehalten. Sie eignen sich ferner zur Durchfallbehandlung und zur Verbesserung des Stuhlganges. Die Dosis der Verbindungen ist 1-1500 μg/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharmazeutischen akzeptablen Träger beträgt 0,01-100 mg.
    [0076] Bei intravenöser Injektion an wachen, hypertonen Eatten in Dosen von 5, 20 und 100 μg/kg Körpergewicht zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine stärkere blutdrucksenkende und länger anhaltende Wirkung als PGE2 und PG A2, ohne wie PG E2 Durchfälle oder PGA2 kardiale Arrhythmien auszulösen.
    [0077] Bei intravenöser Injektion an narkotisierten Kaninchen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen in Vergleich zu PG E2 und PG A2 eine stärkere und erheblich länger anhaltende BlutdruckSenkung, ohne daß andere glattmuskuläre Organe oder Organfunktionen beeinflußt werden.
    [0078] Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Lösungen benutzt. Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.
    [0079] Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.
    [0080] Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z.B. zur Herstellung von Blutdrucksenkern dienen.
    [0081] Der Einheitsdosisbereich für die Ampulle ist 0,1 - 0,5 mg, für die Tablette 0,1 - 1 mg. Beispiel 1 5-(E)-{7-Hydroxy-6-[(E)-3-hydroxy-4-methyl-oct-1-en6-inyl]-9-[6-amino-hexyl]-bicyclo[3.3.0_]Octan-3-ylidenpentansäure
    [0082] 221 mg ( 0 , 5 mmol ) 7 α-Tetrahydropyran-2 -yl-oxy ) -6β-[( E ) ¬
    [0083] 4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-oct-1-en-6-inyl]bicyclo-[3.3.0]-oct-1-en-3-on und 12 mg Cu(OAc)2. H2O in 6 ml abs. Tetrahydroduran wurden langsam bei -15° mit einem Grignard-Reagenz, bereitet aus 670 mg (2 mmol) 2,2,5,5-Tetramethyl-1-aza-2,5-disilacyclopentan-1-hexylbromid und 103 mg Magnesiumspänen in 2 ml abs. Äther, versetzt, bis über verschiedene Farbänderungen eine pechschwarze Farbe erreicht wurde.
    [0084] Nach Aufarbeitung mit NH4Cl wurde das Rohprodukt entsprechend der folgenden Vorschrift für das Ausgangsmaterial nachsilyliert und das Rohprodukt, das nach D.C. noch 13 % Ausgangsmaterial enthielt, eine Wittig-Reaktion mit 10 Äquivalenten 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid/Kaliurn tert.butylat in Dimethylsulfoxyd-Tetrahydrofuran = 2 : 1 unterworfen. Nach 3 Stunden Rühren bei 30° wurde mit Eiswasser versetzt, mit Citronensäure vorsichtig neutralisiert und mit Äther extrahiert. Nach Chromatograhpie an Silicagel erhielt man reines 5-E-Isomeres, das nach Abspaltung der Schutzgruppen mit AcOH-H2O-THF das gewünschte 5-E-Endprodukt ergab.
    [0085] IR (Ölfilm) 3400-3000 cm-1 (N H2 und OH) 1710-1600 cm-1 (Säurecarbonyl und Carboxylat)
    [0086] 2,2,5,5-Tetramethyl-aza-2,5-disilacyclopentan-1-hexylbromid wurde wie folgt dargestellt:
    [0087] 10 g (38,3 mmol) 6-Brom-1-hexylamin-hydrobromid und 8,25 g (38,3 mmol) 1,2-Bischlordimethylsilyläthan wurden in Gegenwart von 15,9 ml (115 mmol) Triäthylamin in 115 ml Methylenchlorid 3 Stunden bei 24° gerührt, wobei Triethylamin-hydrochlorid ausfiel. Nach Absaugen des Triäthylamin-hydrochlorids und Nachwaschen mit Methylenchlorid wurde abgedampft und der Rückstand in 50 ml trockenem Hexan aufgenommen, wobei restliches Triäthylaminhydrochlorid ausfiel, das abfiltriert wurde. Nach Abdampfen wurden so 11,52 g (93,3 % ) erhalten, die bei 92 - 102º/0,05 mm destillierten. Das Destillat ist wie das Rohprodukt leicht trübe.
    [0088] Beispiel 2
    [0089] 5-(E)-{7-(Tetrahydropyran-2-yl-oxy)-6-[(E)-4-methyl3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-oct-1-en-6-inyl]-9-[5hydroxy-pentyl]-bycyclo-[3.3.0]-octan-3-yliden}-pentansaure
    [0090] Zu 740 mg (1,67 mmol) 7α-Tetrahydropyran-2-yl-oxy)-6ß[ (E)(4)methyl-3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-oct-1-en6-inyl]-bicyclo[3.3.0]oct-1-en-3-on und 40,2 mg Cu(OAc)2 H2O in 20 ml abs. Tetrahydrofuran wurde langsam bei -15° eine Grignard-Lösung, die aus 3,949 g 5-tert.Butyldimethylislyloxypentylbromid und 689 mg MagnesiumSpänen in 15 ml abs. Äther hergestellt worden war, innerhalb von 10 Minuten zugetropft, bis eine pechschwarze Färbung entstand. Nach Aufarbeitung wurde das Rohprodukt an einer Säule von ca. 150 g SiO2 in hexan-Äther chromatographiert, wobei 932 mg = 86,4 % reines bicyclisches Keton erhalten wurden. Diese 932 mg (1,445 mmol) setzte man analog Beispiel 1 mit über schüssigem 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid um und trennte nach Aufarbeitung die isomeren Verbindungen durch Chromatographie in Hexan-Äther an 150 g feinem Silicagel, wobei reines (e)-Stereoisomeres erhatlen wurde. Durch Behandlung mit Tatrabutylammoniumfluoridlösung in THF verseifte die tert.-Butyl-dimethylsilyl-Schutzgruppe am C-9 des Bicyclooctangerüstes selektiv und es bildete sich die Titelverbindung. Die Umsetzung mit Essigsäure-H2O-THF/80° führt dann zum freien Carbacyclinderivat 5 (E) {7-Hydroxy6-[(E)-4-methyl-3-hydroxy-oct-1-en-6-inyl]-9[5-hydroxylpentyl]bicylco [3.3.0]-octan-3-yliden}-pentansäure. IR (Ölfilm) 3300-3000 cm-1 (OH ).1740-1710 cm-1 (Säure carbonyl/breit/)
    [0091] 5-tert.-Butyldimethylsilyloxy-pentylbromid wurde wie folgt dargestellt:
    [0092] 10,45 g (50 mmol) 5-Bromvaleriansäureäthylester wurden bei 0º mit 1,043 g LiAI H5 in 100 ml abs. Tetrahydrofuran reduziert, mit Eiswasser, 2 N H2SO4 aufgearbeitet und mit pentan, 20 % Äther an einer Säule mit 275 g kieselgel chromatographiert, wobei 5,88 g 5-Brom-pentylalkohol erhalten wurden.
    [0093] 7,01 g (42 mmol) 5-Brom-pentylalkohol rührte man in 20ml DMF mit 3,571 g Imidazol und 7,906 g (52,5 mmol) tert.-Butyl-dimethylsilylchlorid 2 Stunden bei 24°, setzte Eiswasser zu und extrahierte mit Hexan/Äther 1:1, wobei 12,58 g Rohprodukt erhalten wurden, das in Pentan nach Chromatographie an Silicagel 8,93 g (75%) der Titelverbindung ergab.
    权利要求:
    ClaimsPatentansprüche
    1 ) Carbacyclinderivate der allgemeinen Formel I
    worin
    Y1 den Rest -CH2-X-(CH2)n-R1 oder den Rest n 1 oder 3, ^ '
    R1 den Rest '
    -COCH3, COOR2 , wobei R2 Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Dialkyl-amino substituiertes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, Cycloalkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest CONHR3 mit R3 in der Bedeutung Wasserstoff oder eines Alkanoyloder Alkansulfonylrestes mit je 1-10 C-Atomen darstell
    R9 den Rest -(CH2)m-R6 oder den Rest m = 2-20 o, p und q ≤ 19 x, y = 0,1 oder 2,
    Z1 eine cis-CH=CH-Gruppe, eine trans-CH=CH-Gruppe oder eine -C≡C-Gruppe darstellt, wobei jede dieser Gruppen mindestens durch eine Methylengruppe vom C-9 Kohlenstoffatom des Carbacyclinbicyclus getrennt sein muß,
    Z2 Sauerstoff, Schwefel, eine NH- oder eine M-Methylgruppe bedeutet,
    R6 Amino, Methylamino, Hydroxy, Carboxy oder Merkapto bedeutet,
    X ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe, Y2 Wasserstoff oder Fluor,
    A eine -C H2-C H2-, trans-CH=CH- oder -C≡C-Gruppe, W eine freie oder funktioneil abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte
    Gruppe, wobei die OH-Gruppe α - oder ß-ständig sein kann, D die Gruppe eine geradkettige, gesättig C 2 o te Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen, eine verzweigte gesättigte oder eine geradkettige oder verzweigte ungesättigte Alkylengruppe mit 2-5 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können,
    O 1,2 oder 3 bedeutet,
    E eine Direktbindung, eine -C=C-Gruppe oder eine -CH=C R7Gruppe darstellt, wobei R7 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen oder Halogen bedeuten,
    R4 eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-10 C-Atomen oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe mit 6-10 C-Atomen oder eine heterocyclische Gruppe
    R5 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, und, falls R2 die Bedeutung eines Wasssrstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten.
    2.) Verfahren zur Herstellung von Carbacyclinderivaten, der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    worin A, W, D,E,R4, R5 und R9 die bereits angegebenen Bedeutungen haben, und mit einem Wittigreagenz der allgemeinen Formeln V und VI bzw. einem Dianion der Formel VII
    (VI)
    (VII) worin
    R2 die genannte Bedeutung und R8 die Reste -CH2-CH2-X¬
    (CH2)n-R1 oder mit den bereits erwähnten
    Bedeutungen für X, n und R und R11 Brom oder Chlor bedeuten, in Gegenwart von K -tert.-Butylat umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII, die man aus dem entsprechenden 4-Ester durch DIBAH-Reduktion erhält. (VIII),
    worin A, W, D, E, R5 R5, R9 und Y2 die bereits angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxy- oder Aminogruppen mit einem Halogenalkansäurederivat der allgemeinen Formel ix
    (IX), wobei n 1 oder 3, Hai ein Chlor- oder Bromatom und R8 einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen oder ein Alkalimetall bedeuten, in Gegenwart einer Base veräthert und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt und/oder geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, veräthert und/oder eine freie Carboxylgruppe verestert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe verseift oder eine Carboxylgruppe in ein Amid oder mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt.
    3) Arzneimittel, enthaltend ein oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.
    4) 5-(E)-{7-Hydroxy-6-[(E)-3-hydroxy-4-methyl-oct-1en-6-inyl]-9-[5-amino-hexyl]-bicyclo[3.3.0]octan3 -yliden}-pentansäure
    5 ) 5-(E)-{7-(Tetrahydropyran-2-yl-oxy)-6-[(E)-4-methyl3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-oct-1-en-6-inyl]-9-[5hydroxy-pentyl]-bicyclo-[3.3.0]-octan-3-yliden}pentansäure
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    US5166174A|1992-11-24|Prostaglandins E and anti-ulcers containing same
    US4284646A|1981-08-18|Prostanoic acid derivatives and their preparation
    US3954741A|1976-05-04|N-substituted prostaglandin carboxamides
    CA1309087C|1992-10-20|Cyclodextrin clathrates of carbacyclin derivatives and their use as medicinal agents
    US4307112A|1981-12-22|9-Deoxy-9A-methylene isosteres of PGI2 and process for their preparation
    KR100349964B1|2002-08-22|ω-시클로알킬 프로스타글란딘 Ｅ1 유도체
    CA1223255A|1987-06-23|Carbacyclin derivatives, process for theirpreparation and their use as medicaments
    US5428062A|1995-06-27|Prostaglandins E and anti ulcers containing same
    EP1012136B1|2004-07-07|Aromatische c16-c20-substituierte tetrahydro-prostaglandine verwendbar wie fp agoniste
    US4444788A|1984-04-24|Pharmaceutically active 9-chloroprostaglandins
    KR890002773B1|1989-07-28||-16-페녹시- 및 16-치환 페녹시-9-케토 프로스타트리에노산 유도체의 제조방법
    FI69056C|1985-12-10|Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara karbacyklinderivat
    US4171331A|1979-10-16|1 And 2-substituted analogues of certain prostaglandins
    EP1012137B1|2002-11-06|Aromatische c16-c20-substituierte tetrahydro-prostaglandine und ihre verwendung als prostaglandin f agonisten
    US4454339A|1984-06-12|9-Fluoroprostaglandin derivatives, and use as medicinal agents
    DK170889B1|1996-03-04|9-halogen-prostanderivater og lægemidler indeholdende dem
    CA1264320A|1990-01-09|Prostaglandin analogues, process for theirpreparation and pharmaceutical compositionscontaining them
    US5004752A|1991-04-02|Novel 9-haloprostaglandins, processes for their preparation, and their use as medicinal agents
    US4105792A|1978-08-08|Prostane dervatives
    US5225439A|1993-07-06|Prostaglandins E and anti ulcers containing same
    EP0059158B1|1988-08-03|Azaprostacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
    US4073934A|1978-02-14|Novel acetylenic prostaglandin analogs
    EP0284180B1|1992-08-19|E-Prostaglandine und ihre Anti-Ulcusanwendung
    CA1180700A|1985-01-08|Prostaglandin 1in2 xx derivatives and process fortheir production
    CH632245A5|1982-09-30|Process for preparing novel prostaglandin derivatives possessing a 9-deoxy-6,9-epoxy functionality
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    HU206317B|1992-10-28|
    GR3000884T3|1991-11-15|
    IE863130L|1987-05-29|
    DK396387D0|1987-07-29|
    ES2036170T3|1993-05-16|
    CA1275095A1||
    AU605127B2|1991-01-10|
    DK396387A|1987-07-29|
    AT55119T|1990-08-15|
    IE59345B1|1994-02-09|
    DE3542745A1|1987-08-06|
    CA1275095A|1990-10-09|
    DE3673135D1|1990-09-06|
    AU6724987A|1987-07-01|
    EP0224275A1|1987-06-03|
    EP0224275B1|1990-08-01|
    JPS63501871A|1988-07-28|
    HUT43561A|1987-11-30|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1987-06-04| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU DK HU JP US |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    DE19853542745|DE3542745A1|1985-11-29|1985-11-29|Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel|
    DEP3542745.0||1985-11-29||HU558786A| HUT43561A|1985-11-29|1986-11-28|Process for preparing novel carbacyclines and pharmaceutics comprising such compounds|
    DK396387A| DK396387A|1985-11-29|1987-07-29|Carbacykliner, fremgangsmaade til fremstilling deraf og deres anvendelse som laegemideler|
    [返回顶部]